复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷及其制备和使用方法

权利要求书： 1.一种复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，包括：步骤S1，筛选所需的磷酸钙陶瓷颗粒；

步骤S2，配置至少两种浓度的胶原蛋白液；

步骤S3，按照步骤S2中得到的所有所述胶原蛋白液的浓度从低到高的顺序，依次使用相应浓度的所述胶原蛋白液浸泡所述磷酸钙陶瓷颗粒，并在每次浸泡后采用物理方法使得所述磷酸钙陶瓷颗粒与胶原蛋白交联，以在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面形成相应的交联胶原涂层，且使用后一种浓度的胶原蛋白液形成的交联胶原涂层是基于使用前一种浓度的胶原蛋白液形成的交联胶原涂层而形成，最终形成的交联胶原涂层构成包裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面的交联胶原衣；

步骤S4，具有所述交联胶原衣的磷酸钙陶瓷颗粒与步骤S2中得到的最高浓度的胶原蛋白液按预设比例搅拌混合后，灌入模具中进行冷冻干燥，以得到海绵状的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体，所述预设比例取决于所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体中胶原蛋白与磷酸钙生物陶瓷的重量百分比；

步骤S5，将海绵状的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体使用所述最高浓度的胶原蛋白液浸泡涂层后，进行冷冻干燥，以得到表面具有一定厚度胶原蛋白包裹层的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷。

2.如权利要求1所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，筛选出所需的化学组成、材料结构、颗粒粒径和形态的所述磷酸钙陶瓷颗粒，并将所述磷酸钙陶瓷颗粒采用纯水和/或酒精清洗至少一次后烘干。

3.如权利要求2所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，所述磷酸钙陶瓷颗粒的化学组成包括羟基磷灰石、β?磷酸三钙、α?磷酸三钙和双相磷酸钙中的一种或至少两种的组合。

4.如权利要求2所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，所述磷酸钙陶瓷颗粒的材料结构包括多孔型或密质型或混合型；所述磷酸钙陶瓷颗粒的粒径为

10μm 10mm；所述磷酸钙陶瓷颗粒的形态包括规则颗粒或非规则颗粒或规则颗粒与非规则~

颗粒的混合物。

5.如权利要求1所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，将可溶性的胶原蛋白放入定量的注射用水中，经搅拌和/或震荡和/或加温后，再进行不同程度的稀释，以得到两种以上浓度的胶原蛋白液。

6.如权利要求5所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，所述胶原蛋白为I型或II型或二者的混合物，配置的胶原蛋白液的浓度数量范围在三种到数十种之间。

7.如权利要求5所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，进行不同程度的稀释之前得到的所述胶原蛋白液的浓度为1wt% 10wt%；进行不同程度的稀释后~

得到的所述胶原蛋白液的浓度包括0.01wt%?0.05wt%和0.05wt% 0.1wt%。

~

8.如权利要求1所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，使用不同浓度的胶原蛋白液在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面形成相应的交联胶原涂层的步骤包括：

将前一步骤得到的磷酸钙陶瓷颗粒放入第一浓度的胶原蛋白液中，进行第一次浸泡；

捞出第一次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒，并对第一次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒进行紫外线和/或γ射线照射以及烘干处理，以得到所述第一浓度下裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面的首次交联胶原涂层；

将具有所述第一浓度下的所述首次交联胶原涂层的所述磷酸钙陶瓷颗粒再放入到第二浓度的胶原蛋白液中，进行第二次浸泡；

捞出第二次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒，并通过真空加热方式对第二次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒进行脱水交联，以得到所述第二浓度下裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面的第二次交联胶原涂层，所述第二次交联胶原涂层为使用所述第二浓度的胶原蛋白液在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面形成的交联胶原涂层。

9.如权利要求8所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，所述第一次浸泡和所述第二次浸泡的工艺条件相同。

10.如权利要求8或9所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，所述第一次浸泡和所述第二次浸泡的工艺条件均包括：浸泡温度为20℃ 25℃，环境气压为~

负一个大气压，浸泡时间为1.5h 2.5h。

~

11.如权利要求8所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，所述紫外线照射的工艺条件包括：采用光源的波长为200nm 320nm，所述光源与所述第一次浸~

泡后的磷酸钙陶瓷颗粒之间的距离为30cm 100cm，照射时间为1h 5h；所述烘干处理的工艺~ ~

条件包括：烘干温度为40℃ 60℃，烘干时间为10h 15h。

~ ~

12.如权利要求8所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，使用真空加温炉实现所述真空加热的方式，且所述真空加温炉中的工艺条件包括：加热温度为100℃ 120℃，反应时间为1天 5天。

~ ~

13.如权利要求1所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，在所述步骤S4中，所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体中的胶原蛋白与磷酸钙生物陶瓷的重量百分比为1wt% 50wt%。

~

14.如权利要求1所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，其特征在于，在所述步骤S5中，所述胶原蛋白包裹层的厚度为0.01mm 1mm，所述复合胶原蛋白的磷酸钙生~

3 3

物陶瓷的体积为1mm 900cm。

~

15.一种复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷，其特征在于，采用权利要求1至14中任一项所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法制备。

16.一种如权利要求15所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的使用方法，其特征在于，对所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷进行剪切，以改变所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的形状和/或大小；和/或，将所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷与水或血液接触，以使所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷变为具有弹性连接的可塑性材料。

说明书： 复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷及其制备和使用方法技术领域[0001] 本发明涉及生物医用材料领域，特别涉及一种复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷及其制备和使用方法。

背景技术[0002] 生物陶瓷是指用作特定的生物或生理功能的一类陶瓷材料，直接用于人体或与人体相关的领域。作为生物陶瓷材料，需要具备良好的生物相容性、力学配比度、与生物组织

有亲和性和抗血栓，灭菌后具有稳定的物理和化学性质。磷酸钙生物陶瓷(Calcium

PhosphateBioceramics，CaP)具有与人体骨组织相似的无机成分，以及兼备多种优良的生

物学特性而被广泛应用于骨科、口腔科、眼科、整形科、五官科、脑外科及组织工程等领域的

骨组织修复。随着材料制造技术的进步，对其它材料及因子的认识和开发，磷酸钙生物陶瓷

的应用形式也日趋多样化，包括致密型、多孔型以及致密和多孔相结合的增强型陶瓷。陶瓷

多孔结构的发展从不规则孔隙到生物仿生孔隙，再到精确可控的规则孔隙，形成的类型有

颗粒状、条状、块状、楔形体等。但是，多孔陶瓷在临床应用过程中也遇到诸多问题，例如，材

料力学强度是否满足使用部位的要求，材料形态和尺寸与使用部位是否相匹配，深部植入

的完好性和有效性如何，如何避免材料颗粒撒落引发的炎症以及如何提高植骨材料的疗效

等等。显而易见，由于孔隙结构的介入及磷酸钙陶瓷自身的脆性特点，势必会降低此类材料

的力学性能，从而制约将此类生物陶瓷材料用作承力骨组织的修复应用。因此有技术报道

通过材料复合技术以提高陶瓷材料的力学性能，且已有研究致力于开发制备胶原蛋白基或

以其作为添加相的生物材料用作骨组织的修复，例如，外国专利(WO93/12736)公开了一种

矿化胶原蛋白用作骨组织修复的方法，但其仅适用于非承力部位骨组织创伤修复。其中，胶

原蛋白(Collagen)是一种天然的聚合物，它是人体皮肤和骨头的主要有机成分，是骨基质

中含量最丰富的蛋白质。而且，胶原蛋白具有优良的生物相容性及低免疫力，适合作为新骨

细胞贴附生长的基质，是一种用于骨组织修复的理想材料。

[0003] 因此，如何对现有生物陶瓷的制备工艺和结构进行改进，以使得生物陶瓷能够解决其在临床应用过程中遇到的诸多问题成为本领域亟需解决的问题。

发明内容[0004] 本发明的目的在于提供一种复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷及其制备和使用方法，使得复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的修复能力和降解性能得到提高；也使得磷酸钙

陶瓷颗粒能够更好地被包埋和固定在海绵状的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体

中，磷酸钙陶瓷颗粒和胶原蛋白之间保持紧密连接和团聚，且海绵状的复合胶原蛋白的磷

酸钙生物陶瓷的前驱体被包裹在胶原蛋白包裹层中，有效避免了在临床使用过程中磷酸钙

陶瓷颗粒脱落而引发的无菌性炎症；而且，避免了交联剂在复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶

瓷内残留而引起的副作用。

[0005] 为实现上述目的，本发明提供了一种复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，包括：

[0006] 步骤S1，筛选所需的磷酸钙陶瓷颗粒；[0007] 步骤S2，配置至少一种浓度的胶原蛋白液；[0008] 步骤S3，按照步骤S2中得到的所有所述胶原蛋白液的浓度从低到高的顺序，依次使用相应浓度的所述胶原蛋白液在所述磷酸钙陶瓷颗粒的表面形成相应的交联胶原涂层，

且当步骤S2中所有所述胶原蛋白液的浓度数量为两种及两种以上时，使用后一种浓度的胶

原蛋白液形成的交联胶原涂层是基于使用前一种浓度的胶原蛋白液形成的交联胶原涂层

而形成，最终形成的交联胶原涂层构成包裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面的交联胶原衣；

[0009] 步骤S4，具有所述交联胶原衣的磷酸钙陶瓷颗粒与步骤S2中得到的最高浓度的胶原蛋白液按预设比例搅拌混合后，灌入模具中进行冷冻干燥，以得到海绵状的复合胶原蛋

白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体，所述预设比例取决于所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷

的前驱体中胶原蛋白与磷酸钙生物陶瓷的重量百分比；

[0010] 步骤S5，将海绵状的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体使用所述最高浓度的胶原蛋白液浸泡涂层后，进行冷冻干燥，以得到表面具有一定厚度的胶原蛋白包裹

层的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷。

[0011] 可选的，在所述步骤S1中，筛选出所需的化学组成、材料结构、颗粒粒径和形态的所述磷酸钙陶瓷颗粒，并将所述磷酸钙陶瓷颗粒采用纯水和/或酒精清洗至少一次后烘干。

[0012] 可选的，所述磷酸钙陶瓷颗粒的化学组成包括羟基磷灰石、β?磷酸三钙、α?磷酸三钙和双相磷酸钙中的一种或至少两种的组合。

[0013] 可选的，所述磷酸钙陶瓷颗粒的材料结构包括多孔型或密质型或混合型；所述磷酸钙陶瓷颗粒的粒径为10μm～10mm；所述磷酸钙陶瓷颗粒的形态包括规则颗粒或非规则颗

粒或规则颗粒与非规则颗粒的混合物。

[0014] 可选的，在所述步骤S2中，将可溶性的胶原蛋白放入定量的注射用水中，经搅拌和/或震荡和/或加温后，再进行不同程度的稀释，以得到两种及两种以上浓度的胶原蛋白

液。

[0015] 可选的，所述胶原蛋白为I型或II型或二者的混合物，配置的胶原蛋白液的浓度数量范围在三种到数十种之间。

[0016] 可选的，进行不同程度的稀释之前得到的所述胶原蛋白液的浓度为1wt％～10wt％；进行不同程度的稀释后得到的所述胶原蛋白液的浓度包括0.01wt％?0.05wt％和

0.05wt％～0.1wt％。

[0017] 可选的，在步骤S3中，使用某浓度的胶原蛋白液在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面形成相应的交联胶原涂层的步骤包括：

[0018] 将前一步骤得到的磷酸钙陶瓷颗粒放入所述浓度的胶原蛋白液中，进行第一次浸泡；

[0019] 捞出第一次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒，并对第一次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒进行紫外线和/或γ射线照射以及烘干处理，以得到所述浓度下裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面

的首次交联胶原涂层；

[0020] 将具有所述浓度下的所述首次交联胶原涂层的所述磷酸钙陶瓷颗粒再放入到所述浓度的胶原蛋白液中，进行第二次浸泡；

[0021] 捞出第二次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒，并通过真空加热方式对第二次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒进行脱水交联，以得到所述浓度下裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面的第二次交

联胶原涂层，所述第二次交联胶原涂层为使用所述浓度的胶原蛋白液在所述磷酸钙陶瓷颗

粒表面形成的交联胶原涂层。

[0022] 可选的，所述第一次浸泡和所述第二次浸泡的工艺条件相同。[0023] 可选的，所述第一次浸泡和所述第二次浸泡的工艺条件均包括：浸泡温度为20℃～25℃，环境气压为负一个大气压，浸泡时间为1.5h～2.5h。

[0024] 可选的，所述紫外线照射的工艺条件包括：采用光源的波长为200nm～320nm，所述光源与所述第一次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒之间的距离为30cm～100cm，照射时间为1h～

5h；所述烘干处理的工艺条件包括：烘干温度为40℃～60℃，烘干时间为10h～15h。

[0025] 可选的，使用真空加温炉实现所述真空加热的方式，且所述真空加温炉中的工艺条件包括：加热温度为100℃～120℃，反应时间为1天～5天。

[0026] 可选的，在所述步骤S4中，所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体中的胶原蛋白与磷酸钙生物陶瓷的重量百分比为1wt％～50wt％。

[0027] 可选的，在所述步骤S5中，所述胶原蛋白包裹层的厚度为0.01mm～1mm，所述复合3 3

胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的体积为1mm～900cm。

[0028] 本发明还提供了一种复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷，采用本发明提供的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法制备。

[0029] 本发明还提供了一种本发明的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的使用方法，对所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷进行剪切，以改变所述的复合胶原蛋白的磷酸钙

生物陶瓷的形状和/或大小；和/或，将所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷与水或血液

接触，以使所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷变为具有弹性连接的可塑性材料。

[0030] 与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下有益效果：[0031] 1、本发明的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，通过按照所有的胶原蛋白液的浓度从低到高的顺序，依次使用相应浓度的所述胶原蛋白液在磷酸钙陶瓷颗粒表面

形成相应的交联胶原涂层，且最终形成的交联胶原涂层构成包裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表

面的交联胶原衣，并将具有所述交联胶原衣的磷酸钙陶瓷颗粒与胶原蛋白液按预设比例搅

拌混合后，灌入模具中进行冷冻干燥，以得到海绵状的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的

前驱体，通过在所述磷酸钙陶瓷颗粒的表面进行一至数十次的形成相应的交联胶原涂层，

使得所述磷酸钙陶瓷颗粒能够更好地被包埋和固定在海绵状的复合胶原蛋白的磷酸钙生

物陶瓷的前驱体中，也使得所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体中的磷酸钙陶瓷

颗粒和胶原蛋白之间保持紧密连接和团聚，避免了在临床使用过程中所述磷酸钙陶瓷颗粒

脱落而引发的无菌性炎症；进一步地，采用紫外线和/或γ射线照射的物理方法以及脱水交

联的物理方法进行胶原蛋白的交联，能够有效避免交联剂在最后制得的所述复合胶原蛋白

的磷酸钙生物陶瓷内残留而引起的副作用；再进一步地，通过将海绵状的所述复合胶原蛋

白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体使用最高浓度的胶原蛋白液浸泡涂层后，进行冷冻干燥，以

得到表面具有一定厚度胶原蛋白包裹层的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷，使得更有效地

避免所述磷酸钙陶瓷颗粒的脱落，且更好地保持具有所述胶原蛋白包裹层的所述复合胶原

蛋白的磷酸钙生物陶瓷的表面光滑度，使得所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷在临床使

用过程中更加方便；更进一步地，将磷酸钙陶瓷与胶原蛋白复合，使得制得的所述复合胶原

蛋白的磷酸钙生物陶瓷的修复能力和降解性能得到提高。

[0032] 2、本发明的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷，由于采用本发明的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法制备，使得复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的修复能力和

降解性能得到提高；也使得磷酸钙陶瓷颗粒和胶原蛋白之间保持紧密连接和团聚，且磷酸

钙陶瓷颗粒能够更好地被包裹在胶原蛋白包裹层中，有效避免了在临床使用过程中磷酸钙

陶瓷颗粒脱落而引发的无菌性炎症；且具有胶原蛋白包裹层的所述复合胶原蛋白的磷酸钙

生物陶瓷能够保持很好的表面光滑度，使得所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷在临床使

用过程中更加方便；而且，避免了交联剂在复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷内残留而引起

的副作用。

[0033] 3、本发明的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的使用方法，通过对本发明提供的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷进行剪切，使得所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的

形状和/或大小得到改变，和/或，通过将所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷与水或血液

接触，使得所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷变为具有弹性连接的可塑性材料，进而使

得所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷能够在外科手术台上根据用途和使用要求任意的

进行形状和体积大小的改变，提高了临床使用的便利性，从而使得所述复合胶原蛋白的磷

酸钙生物陶瓷作为植入物时，通过利用所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的形状和大小

的可塑性以及使用的便利性，能够解决植入物与治疗部位的高度匹配度，减少植入物界面

的间隙，加快组织修复，而且，能够解决微创外科手术的微小入口和深部的骨修复材料植

入，也使得材料能够更完善和更坚实地植入，大大提高了力学强度，使得所述复合胶原蛋白

的磷酸钙生物陶瓷能够用于承力部位骨组织创伤修复；同时，所述复合胶原蛋白的磷酸钙

生物陶瓷在用于骨缺损填充和骨关节融合时，主要通过引诱导血管和骨组织再生，使其对

微创和深部植骨有着其它材料无可比翼的优势。

附图说明[0034] 图1是本发明一实施例的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法的流程图。具体实施方式[0035] 为使本发明的目的、优点和特征更加清楚，以下结合附图1对本发明提出的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷及其制备和使用方法作进一步详细说明。需说明的是，附图均采

用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的

目的。

[0036] 本发明一实施例提供一种复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，参阅图1，图1是本发明一实施例的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法的流程图，所述复合

胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法包括：

[0037] 步骤S1：筛选所需的磷酸钙陶瓷颗粒；[0038] 步骤S2：配置至少一种浓度的胶原蛋白液；[0039] 步骤S3：按照步骤S2中得到的所有所述胶原蛋白液的浓度从低到高的顺序，依次使用相应浓度的所述胶原蛋白液在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面形成相应的交联胶原涂层，且

当步骤S2中所有所述胶原蛋白液的浓度数量为两种及两种以上时，使用后一种浓度的胶原

蛋白液形成的交联胶原涂层是基于使用前一种浓度的胶原蛋白液形成的交联胶原涂层而

形成，最终形成的交联胶原涂层构成包裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面的交联胶原衣；

[0040] 步骤S4：具有所述交联胶原衣的磷酸钙陶瓷颗粒与步骤S2中得到的最高浓度的胶原蛋白液按预设比例搅拌混合后，灌入模具中进行冷冻干燥，以得到海绵状的复合胶原蛋

白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体，所述预设比例取决于所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷

的前驱体中胶原蛋白与磷酸钙生物陶瓷的重量百分比；

[0041] 步骤S5，将海绵状的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体使用所述最高浓度的胶原蛋白液浸泡涂层后，进行冷冻干燥，以得到表面具有一定厚度胶原蛋白包裹层

的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷。

[0042] 下面更为详细的介绍本实施例提供的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法：

[0043] 首先，按照步骤S1，筛选所需的磷酸钙陶瓷颗粒。具体地，筛选出所需的化学组成、材料结构、颗粒粒径和形态的所述磷酸钙陶瓷颗粒，并将所述磷酸钙陶瓷颗粒采用纯水或

酒精清洗至少一次后烘干，或者，可以同时采用纯水和酒精对所述磷酸钙陶瓷颗粒清洗至

少一次后烘干，以备后续使用；或者，也可以不对所述磷酸钙陶瓷颗粒进行清洗，直接在后

续工艺中使用。所述磷酸钙陶瓷颗粒的化学组成包括羟基磷灰石、β?磷酸三钙、α?磷酸三钙

和双相磷酸钙中的一种或至少两种的组合，其中，双相磷酸钙可以由羟基磷灰石、β?磷酸三

钙和α?磷酸三钙中的任意两种复合而成。所述磷酸钙陶瓷颗粒的材料结构包括多孔型或密

质型或混合型，其中，混合型即所述磷酸钙陶瓷颗粒同时包含密质和多孔结构，在选择所述

磷酸钙陶瓷颗粒时，其材料结构需要得到精准的控制，以确保后续制备的复合胶原蛋白的

磷酸钙生物陶瓷能够具有所需的结构。所述磷酸钙陶瓷颗粒的粒径为10μm～10mm(例如为

100μm、500μm、1mm、5mm等)，选择的所述磷酸钙陶瓷颗粒可以包含至少一种粒径。所述磷酸

钙陶瓷颗粒的形态包括规则颗粒或非规则颗粒或规则颗粒与非规则颗粒的混合物，其中，

所述磷酸钙陶瓷颗粒的形态可以为珍珠型。由于采用的是磷酸钙陶瓷颗粒在后续工艺中与

胶原蛋白复合，而不是磷酸钙粉体，使得很大程度上避免了后续形成的复合胶原蛋白的磷

酸钙生物陶瓷在临床使用过程中引发炎症。

[0044] 然后，按照步骤S2，配置至少一种浓度的胶原蛋白液。将可溶性的胶原蛋白放入定量的注射用水中，经搅拌或震荡或加温，或者同时进行搅拌、震荡和加温中的至少两种的组

合工艺后，以使得所述胶原蛋白完全溶解后得到具有一定浓度的胶原蛋白液，其中，搅拌或

震荡或加温的时间或温度等参数范围由所述胶原蛋白的溶解程度决定；再进行不同程度的

稀释，以配置得到两种及两种以上浓度的胶原蛋白液。其中，所述胶原蛋白可以为I型或II

型或二者的混合物，配置的胶原蛋白液的浓度数量范围在三种到数十种之间。在进行不同

程度的稀释之前得到的胶原蛋白液的浓度为1wt％～10wt％(例如为2wt％、5wt％、9wt％

等)；进行不同程度的稀释后得到的所述胶原蛋白液的浓度包括0.01wt％?0.05wt％(例如

为0.02wt％、0.04wt％等)和0.05wt％～0.1wt％(例如为0.06wt％、0.09wt％等)，此处的胶

原蛋白液的浓度指胶原蛋白作为溶质时，溶质重量占溶液总重量的百分比。另外，进行不同

程度的稀释后得到的所述胶原蛋白液还可包括其它浓度，例如0.2wt％、0.5wt％或1wt％

等。

[0045] 然后，按照步骤S3，按照步骤S2中得到的所有所述胶原蛋白液的浓度从低到高的顺序，依次使用相应浓度的所述胶原蛋白液在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面形成相应的交联胶

原涂层，且当步骤S2中所有所述胶原蛋白液的浓度数量为两种及两种以上时，使用后一种

浓度的胶原蛋白液形成的交联胶原涂层是基于使用前一种浓度的胶原蛋白液形成的交联

胶原涂层而形成，最终形成的交联胶原涂层构成包裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面的交联胶

原衣。可以通过调整在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面形成的相应的交联胶原涂层的层数来得到

所需结构的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷。

[0046] 其中，使用某浓度的胶原蛋白液在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面形成相应的交联胶原涂层的步骤包括：首先，将前一步骤得到的磷酸钙陶瓷颗粒放入所述浓度的胶原蛋白液中，

进行第一次浸泡；然后，捞出第一次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒，并对第一次浸泡后的磷酸钙

陶瓷颗粒进行紫外线或γ射线照射以及烘干处理，或者依次进行紫外线和γ射线照射后烘

干处理，以得到所述浓度下裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面的首次交联胶原涂层；接着，将具

有所述浓度下的所述首次交联胶原涂层的所述磷酸钙陶瓷颗粒再放入到所述浓度的胶原

蛋白液中，进行第二次浸泡；接着，捞出第二次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒，并通过真空加热

的方式对第二次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒进行脱水交联，以得到所述浓度下裹在所述磷酸

钙陶瓷颗粒表面的第二次交联胶原涂层，所述第二次交联胶原涂层为使用所述浓度的胶原

蛋白液在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面形成的交联胶原涂层。所述第一次浸泡和所述第二次浸

泡的工艺条件相同，所述第一次浸泡和所述第二次浸泡的工艺条件均包括：浸泡温度为20

℃～25℃(例如为21℃、24℃等)，环境气压为负一个大气压，浸泡时间为1.5h～2.5h(例如

为1.6h、2h、2.4h等)。所述紫外线照射的工艺条件包括：采用的光源的波长为200nm～320nm

(例如为220nm、254nm、300nm等)，所述光源与所述第一次浸泡后的磷酸钙陶瓷颗粒之间的

距离为30cm～100cm(例如为50cm、80cm等)，照射时间为1h～5h(例如为1.5h、3h、4.5h等)。

所述烘干处理的工艺条件包括：烘干温度为40℃～60℃(例如为45℃、50℃、55℃等)，烘干

时间为10h～15h(例如为12h、14h等)。使用真空加温炉实现所述真空加热的方式，且所述真

空加温炉中的工艺条件包括：加热温度为100℃～120℃(例如为105℃、110℃、115℃等)，反

应时间为1天～5天(例如为2天、4天等)。

[0047] 在上述步骤S3中，采用紫外线和/或γ射线照射的物理方法以及脱水交联的物理方法进行胶原蛋白的交联，而未采用加入交联剂的方法进行交联反应，能够有效避免交联

剂在步骤S5中制得的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷内残留而引起的副作用；而且，

采用物理方法使得所述磷酸钙陶瓷颗粒与胶原蛋白交联，除了产生了磷酸钙陶瓷颗粒与胶

原蛋白界面的粘结外，也通过胶原蛋白支架的毛刺和伪足伸入到了磷酸钙陶瓷颗粒的多孔

结构内而增加接触面积，同时，利用磷酸钙陶瓷颗粒内的球孔的口小内大结构，使得孔内凝

固胶原蛋白后形成“难以自拔”的效果，进而使得胶原蛋白被牢固固定，实现了磷酸钙陶瓷

颗粒与胶原蛋白之间的牢固连接。

[0048] 另外，通过在所述磷酸钙陶瓷颗粒的表面上进行一至数十次的形成相应的交联胶原涂层，使得所述磷酸钙陶瓷颗粒的孔内填入了更多的胶原蛋白以及所述磷酸钙陶瓷颗粒

的表面被包裹更多的交联胶原涂层，进而使得所述磷酸钙陶瓷颗粒能够更好的被包埋和固

定在步骤S4中形成的海绵状的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体之中，且所述

磷酸钙陶瓷颗粒和胶原蛋白之间保持紧密连接和团聚，避免了所述磷酸钙陶瓷颗粒脱落和

海绵状的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体碎裂，进而避免了在临床使用过程

中所述磷酸钙陶瓷颗粒脱落而引发的无菌性炎症。而且，将磷酸钙陶瓷与胶原蛋白复合，使

得步骤S5中制得的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的修复能力和降解性能也得到提

高。

[0049] 按照步骤S4，具有所述交联胶原衣的磷酸钙陶瓷颗粒与步骤S2中得到的最高浓度的胶原蛋白液按预设比例搅拌混合后，灌入模具中进行冷冻干燥，以得到海绵状的复合胶

原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体，所述预设比例取决于所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物

陶瓷的前驱体中胶原蛋白与磷酸钙生物陶瓷的重量百分比。所述复合胶原蛋白的磷酸钙生

物陶瓷的前驱体中的胶原蛋白与磷酸钙生物陶瓷的重量百分比为1wt％?50wt％(例如为

5wt％、10wt％、40wt％等)。其中，所述最高浓度的胶原蛋白液指步骤S2中的不同程度稀释

后得到的最高浓度的所述胶原蛋白液。所述冷冻干燥的工艺条件包括：冷冻温度为?90℃

～?60℃(例如为?80℃、?70℃等)，冷冻时间为1h～5h(例如为2h、3h、4h等)。

[0050] 最后，按照步骤S5，将海绵状的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体使用所述最高浓度的胶原蛋白液进行浸泡涂层后，进行冷冻干燥，以得到表面具有一定厚度

胶原蛋白包裹层的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷，即所述胶原蛋白包裹层将所述复合胶

原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体整体包裹在内。其中，所述胶原蛋白包裹层的厚度为

0.01mm～1mm(例如为0.05mm、0.1mm、0.5mm、0.9mm等)，得到的所述复合胶原蛋白的磷酸钙

3 3 3 3 3 3

生物陶瓷的体积为1mm～900cm(例如为10mm、1cm 、100cm、800cm等)。所述冷冻干燥的工

艺条件包括：冷冻温度为?90℃～?60℃(例如为?80℃、?70℃等)，冷冻时间为1h～5h(例如

为2h、3h、4h等)。浸泡涂层的时间和温度取决于所述胶原蛋白包裹层的厚度和所述胶原蛋

白液的浓度。所述胶原蛋白包裹层将所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体整体包

裹在内，使得更有效地避免所述磷酸钙陶瓷颗粒的脱落，且更好地保持具有所述胶原蛋白

包裹层的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的表面光滑度，使得所述复合胶原蛋白的磷

酸钙生物陶瓷在临床使用过程中更加方便。

[0051] 综上所述，本发明的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法，包括：步骤S1，筛选所需的磷酸钙陶瓷颗粒；步骤S2，配置至少一种浓度的胶原蛋白液；步骤S3，按照步骤

S2中得到的所有所述胶原蛋白液的浓度从低到高的顺序，依次使用相应浓度的所述胶原蛋

白液在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面形成相应的交联胶原涂层，且当步骤S2中所有所述胶原蛋

白液的浓度数量为两种及两种以上时，使用后一种浓度的胶原蛋白液形成的交联胶原涂层

是基于使用前一种浓度的胶原蛋白液形成的交联胶原涂层而形成，最终形成的交联胶原涂

层构成包裹在所述磷酸钙陶瓷颗粒表面的交联胶原衣；步骤S4，具有所述交联胶原衣的磷

酸钙陶瓷颗粒与步骤S2中得到的最高浓度的胶原蛋白液按预设比例搅拌混合后，灌入模具

中进行冷冻干燥，以得到海绵状的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体，所述预设比

例取决于所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体中胶原蛋白与磷酸钙生物陶瓷的

重量百分比；步骤S5，将海绵状的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体使用所述

最高浓度的胶原蛋白液浸泡涂层后，进行冷冻干燥，以得到表面具有一定厚度胶原蛋白包

裹层的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷。本发明的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备

方法使得复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的修复能力和降解性能得到提高；也使得磷酸钙

陶瓷颗粒能够更好的被包埋和固定在海绵状的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体

中，磷酸钙陶瓷颗粒和胶原蛋白之间保持紧密连接和团聚，且海绵状的复合胶原蛋白的磷

酸钙生物陶瓷的前驱体被包裹在胶原蛋白包裹层中，有效避免了在临床使用过程中磷酸钙

陶瓷颗粒脱落而引发的无菌性炎症；而且，避免了交联剂在复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶

瓷内残留而引起的副作用。

[0052] 本发明一实施例提供一种复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷，采用本发明提供的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法制备。制得的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生

3 3 3 3 3 3

物陶瓷的体积为1mm～900cm(例如为10mm、1cm、100cm、800cm等)。

[0053] 由于采用本发明提供的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的制备方法制备所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷，使得所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的修复能力

和降解性能得到提高；也使得磷酸钙陶瓷颗粒被牢固固定，实现了所述磷酸钙陶瓷颗粒与

胶原蛋白之间的牢固连接；而且，所述磷酸钙陶瓷颗粒很好的被包埋和固定在海绵状的所

述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体中，所述磷酸钙陶瓷颗粒和胶原蛋白之间保持

紧密连接和团聚，避免了所述磷酸钙陶瓷颗粒脱落和海绵状的所述复合胶原蛋白的磷酸钙

生物陶瓷的前驱体碎裂；且海绵状的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的前驱体被包裹在胶

原蛋白包裹层中，进而有效避免了在临床使用过程中所述磷酸钙陶瓷颗粒脱落而引发的无

菌性炎症；且具有胶原蛋白包裹层的所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷能够保持很好的

表面光滑度，使得所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷在临床使用过程中更加方便；另外，

未采用加入交联剂的方法进行交联反应，也有效避免交联剂在所述复合胶原蛋白的磷酸钙

生物陶瓷内残留而引起的副作用。

[0054] 本发明一实施例提供了一种本发明的所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的使用方法，对所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷进行剪切，以改变所述的复合胶原蛋

白的磷酸钙生物陶瓷的形状(例如不规则形、几何形或解剖形)或大小，或者同时改变所述

的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的形状和大小；或者，将所述的复合胶原蛋白的磷酸钙

生物陶瓷与水或血液接触，以使所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷变为具有弹性连接

的可塑性材料；或者，对所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷进行剪切后，将所述的复合

胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷与水或血液接触，进而使得所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物

陶瓷变为具有弹性连接的可塑性材料。因此，所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷可以

在外科手术台上根据用途和使用要求任意的进行形状和体积大小的改变，提高了临床使用

的便利性。

[0055] 同时，所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷作为植入物时，利用所述复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷的形状和体积大小的可塑性以及使用的便利性，能够解决植入物与

治疗部位的高度匹配度，减少植入物界面的间隙，加快组织修复；而且，能够解决微创外科

手术的微小入口和深部的骨修复材料的植入；也使得材料能更完善和更坚实地植入，大大

提高了力学强度，使得所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷能够用于承力部位骨组织创

伤修复。

[0056] 另外，所述的复合胶原蛋白的磷酸钙生物陶瓷在用于骨缺损填充和骨关节融合时，主要通过引诱导血管和骨组织再生，使其对微创和深部植骨有着其它材料无可比翼的

优势。

[0057] 上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于权利要求书的保护

范围。