通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法

752 编辑：管理员来源：湖南九典宏阳制药有限公司

2024-03-12 17:30:28

权利要求书： 1.一种通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法，其特征在于，以中间体1为原料，采用四甲基哌啶氧化物和硝酸铁作为催化剂，在空气或氧气条件下，将中间体1催化氧化成中间体2；

其合成路线如下：

。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的四甲基哌啶氧化物为4?羟基?2 ,2,6 ,6?四甲基哌啶氧化物或2 ,2 ,6 ,6?四甲基哌啶氧化物；硝酸铁为九水合硝酸铁或其它硝酸铁水合物或无水合物。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述中间体1与四甲基哌啶氧化物和硝酸铁的质量比为100:（1 5）：（3 7）。

~ ~

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述中间体1与四甲基哌啶氧化物和硝酸铁的质量比为100:3:5。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法，具体包括以下步骤：将中间体1溶解在溶剂中，接着向其中加入催化剂四甲基哌啶氧化物和硝酸铁，在20~

30℃下，通入O2或空气，进行反应，反应完毕后，进行后处理，得到中间体2。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的反应时间为6 12h，反应至中控中间~体1的含量≤1.0%。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，通入O2或空气的流速在100ml/min~1000ml/min，或者保持O2或空气压力为0.1Mpa~0.5Mpa。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的后处理具体包括以下步骤：向反应完毕的反应液中加入水，静置分液后，向有机相中加入硫代硫酸钠水溶液或亚硫酸钠水溶液，分液后，将有机相减压浓缩，最后重结晶后，得到中间体2。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述硫代硫酸钠水溶液或亚硫酸钠水溶液及的质量浓度为2 10%。

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说明书：一种通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法技术领域[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法。背景技术[0002] 泮托拉唑钠（PantoprazoleSodium），化学名为5?二氟甲氧基?2?[[（3,4?二甲氧基?2?吡啶基）?甲基]亚磺酰基]?1H?苯并咪唑钠一水合物，是治疗消化性溃疡和急性胃粘膜病变所致出血的一种安全、有效的药物，对消化性溃疡和反流性食道炎有很高的治愈率。其注射用粉针剂由德国百科顿（BykGulden）药厂（现更名为武田药厂）率先研制成功，于

1994年10月在南非首次上市，商品名为潘妥洛克。

[0003] 泮托拉唑钠合成路线众多，其中有工业化生产价值的合成路线均是由中间体1（硫醚）经氧化剂氧化成中间体2（亚砜），再与氢氧化钠成盐而制得。不同之处主要在于所采用的氧化剂的种类及合成中间体1的起始原料有区别，目前工业上的合成路线主要有如下几种：（1）合成路线一

[0004] 合成路线一是泮托拉唑原研化合物专利（US4758579）中报导的，其是以5?二氟甲氧基?2?巯基?1H?苯并咪唑（SM1）和2?氯甲基?3,4?二甲氧基吡啶盐酸盐（SM2）为原料，在碱性条件下缩合成中间体1，再用间氯过氧苯甲酸（mCPBA）氧化成亚砜（中间体2），最后成钠盐得到泮托拉唑钠。但该合成方法中使用的氧化剂间氯过氧苯甲酸价格很贵，反应副产物量很大，且容易生产过度氧化杂质，分离纯化难度大。更重要的是间氯过氧苯甲酸在放大生产过程中反应不好控制，有安全风险，且反应需要低温，生产能耗大、且反应需要当量的氧化剂、原材料消耗大，成品高。[0005] （2）合成路线二[0006] 合成路线二是专利（US4758579）中报导的，其是以3,4?二甲氧基吡啶基?2?甲基硫代甲酸吡啶（SM1）和4?二氟甲氧基?1,2?苯二胺（SM2）为原料，在碱性条件下经过缩合得到中间体1，再用次氯酸钠（NaClO）氧化成亚砜（中间体2），最后成钠盐得到泮托拉唑钠。但该专利中使用的氧化剂次氯酸钠不稳定，放置后会分解导致含量下降，会导致反应转化率降低或者过度氧化杂质增加；且次氯酸钠氧化放热剧烈、反应需要控制低温、能耗很大，且反应需要当量的氧化剂、原材料消耗高。[0007] （3）合成路线三[0008] 合成路线3是专利（US20090005570A1）中报导的，其是以5?二氟甲氧基?2?巯基?1H?苯并咪唑（SM2）和SM1为原料，在碱性条件下经过缩合得到中间体1，再用过碳酸钾氧化成亚砜（中间体2），最后成钠盐得到泮托拉唑钠。但该专利中使用的氧化剂过碳酸钾属于过氧化物，在放大生产过程中安全风险较大、可能会发生爆炸，且反应不好控制、容易产生过度氧化杂质，且反应需要低温，生产能耗大、且反应需要当量的氧化剂、原材料消耗高。

[0009] （4）合成路线四[0010] 合成路线四是专利（CN1427836A）中报导的，其是以5?二氟甲氧基?2?巯基?1H?苯并咪唑（SM1）和3?甲氧基?4?氯吡啶基?2?甲基硫代甲酸吡啶盐（SM2）为原料，在碱性条件下经过缩合得到中间体1，再用过氧化氢（H2O2）氧化成亚砜（中间体2），经取代、成钠盐得到泮托拉唑钠。该专利该选用氧化剂过氧化氢本身不稳定，反应过度氧化杂质产生量较大，且工业化生产中反应不好控制，危险性很高，容易发生爆炸，且反应需要低温，生产能耗大、且反应需要当量的氧化剂、原材料消耗高。[0011] 综上所述，目前泮托拉唑钠原料药有工业化生产价值的合成路线均是由中间体1（硫醚）经氧化剂氧化成中间体2（亚砜），且文献报导的主流合成工艺使用的氧化剂大多为过氧化物或次氯酸钠，此类氧化剂氧化活性高、本身稳定性较差，放大生产过程中反应控制难度大，容易产生过度氧化杂质，产品除杂纯化难度大，且生产中发生爆炸的安全风险较高，且反应需要低温，生产能耗大、氧化剂使用量大（当量级）、成品高。发明内容[0012] 针对现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种反应条件温和，耗能低，且过度氧化杂质少的通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法。[0013] 本发明中提供了一种通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法，采用如下技术方案：一种通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法，以中间体1为原料，采用

四甲基哌啶氧化物和硝酸铁作为催化剂，在空气或氧气条件下，将中间体1催化氧化成中间体2；

其合成路线如下：

[0014] 优选的，所述的四甲基哌啶氧化物为4?羟基?2 ,2 ,6,6?四甲基哌啶氧化物或2,2,6,6?四甲基哌啶氧化物；硝酸铁为九水合硝酸铁或其它硝酸铁水合物或无水合物。[0015] 优选的，所述中间体1与四甲基哌啶氧化物和硝酸铁的质量比为100:（1 5）：（3~ ~7）；进一步优选的，所述中间体1与四甲基哌啶氧化物和硝酸铁的质量比为100:3:5。

[0016] 优选的，所述通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法，具体包括以下步骤：将中间体1溶解在溶剂中，接着向其中加入催化剂四甲基哌啶氧化物和硝酸铁，在

20~30℃下，通入空气或O2，进行反应，反应完毕后，进行后处理，得到中间体2。

[0017] 优选的，所述的反应时间为6 12h，反应至中控中间体1的含量≤1.0%。~

[0018] 优选的，通入O2或空气的流速在100ml/min~1000ml/min，或者保持O2或空气压力为0.1Mpa 0.5Mpa。

~

[0019] 优选的，所述的后处理具体包括以下步骤：向反应完毕的反应液中加入水，静置分液后，向有机相中加入硫代硫酸钠水溶液或亚硫酸钠水溶液，分液后，将有机相减压浓缩，最后重结晶后，得到中间体2。[0020] 优选的，所述硫代硫酸钠溶液和亚硫酸钠水溶液的质量浓度为2 10%。~

[0021] 本发明的有益效果：1）本发明的方法中，采用了四甲基哌啶氧化物和硝酸铁作为催化剂，空气或氧气作为氧化剂，通过催化氧化使得中间体1中的硫醚键氧化成中间体2中亚砜键，由于本催化氧化体系氧化活性适中，将硫醚键氧化成亚砜后，很难将亚砜进一步氧化成砜，因而可以大幅度降低过度氧化杂质的生成，从而降低杂质含量，简化后处理精制除杂过程，提高了反应收率，降低了生产成本，提高产品的市场竞争力。[0022] 2）本发明的方法中，采用催化氧化的方式，因而其反应更加温和，控制反应20 30~℃即可，无需使用低温条件，在节能的同时，因避免使用高活性的过氧化物或次氯酸钠，很大程度降低了反应过程的安全风险，有利于工业化大生产。

[0023] 3）本发明的方法中，采用催化氧化的方式，只需使用催化量（1% 10%mol）的廉价~催化剂硝酸铁和甲基哌啶氧化物，使用简便易得、价格低廉的氧气或空气为氧化剂，避免了传统工艺使用当量的过氧化物或次氯酸钠氧化剂，大大降低了原材料的消耗和三废产生量，大大降低了成本。

[0024] 4）在本发明中的方法中，其反应使用的廉价易得的四甲基哌啶氧化物和硝酸铁为催化剂，以空气或氧气为氧化剂，在室温条件下即可高效、高选择性的制备泮托拉唑钠关键中间体2，反应转化率可以高达98%、过度氧化杂质生产量小于0.5%。而且本发明中反应温和、没有安全风险，原料消耗少、成品低，适合工业化大生产。附图说明[0025] 图1实施例1中制备的泮托拉唑钠中间体2的高效液相色谱图。[0026] 图2对比例1中制备的泮托拉唑钠中间体2的高效液相色谱图。[0027] 图3实施例2中制备的泮托拉唑钠中间体2的高效液相色谱图。[0028] 图4实施例3中制备的泮托拉唑钠中间体2的高效液相色谱图。[0029] 图5实施例4中制备的泮托拉唑钠中间体2的高效液相色谱图。具体实施方式[0030] 下述对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明各实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。[0031] 下述试验方法和检测方法，如没有特殊说明，均为常规方法；下述试剂和原料，如没有特殊说明，均为市售。[0032] 本实施例中的中间体1是由湖南九典制药股份有限公司制备。[0033] 本发明实施例中中间体2纯度的测试方法如下：纯度/有关物质：照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定。

[0034] 溶剂：0.02mol/L氢氧化钠溶液。[0035] 供试品溶液：取本品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。[0036] 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（如C18，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱），以缓冲溶液[取醋酸铵3.85g和四丁基硫酸氢铵1.1g，加水1000ml溶解后，用氨水?水（1:1）调节pH值至7.9]?乙腈（65∶35）为流动相；检测波长为290nm；柱温为30℃；进样体积20μl。

[0037] 测定法：精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的3倍。

实施例1

[0038] 向500ml甲苯中加入100g中间体1，搅拌溶解后，加入3g4?OH?TEMP（4?羟基?2,2 ,6,6?四甲基哌啶氧化物）和5gFe(NO3)3?9H2O，控制温度为25℃下通入氧气（氧气流速为150ml/min），保温反应8h，TLC中控确认反应终点（中间体1≤1.0%）。[0039] 中控合格后，向反应体系中加入100ml水，搅拌30min后静置分液，再向有机相中加入100ml约5%硫代硫酸钠水溶液室温搅拌1h，分液，有机相减压浓缩干，经重结晶得到94.4g中间体2，通过高效液相检测，测得其纯度99.955%（谱图可见图1），收率90.5%。[0040] 对比例1[0041] 向500ml甲苯中加入100g中间体1，搅拌溶解后，加入3g4?OH?TEMP和5gFe(NO3)3?9H2O，1.8gKCl，控制温度为25℃下通入氧气（氧气流速为150ml/min），保温反应8h，TLC中控确认反应终点（中间体1≤1.0%）。[0042] 中控合格后，向反应体系中加入100ml水，搅拌30min后静置分液，再向有机相中加入100ml约5%硫代硫酸钠水溶液室温搅拌1h，分液，有机相减压浓缩干，经重结晶得到88.4g中间体2，对其进行液相色谱测试，测得其纯度99.571%(谱图可见图2)，收率84.7%。

[0043] 从实施例1和对比例1的结果上来看，对比例1中产物的纯度和收率都较实施例1更差；可能是因为催化体系中加入KCl后，增强了催化氧化体系的氧化强度，从而导致其杂质增多，收率降低。实施例2

[0044] 向500ml甲苯中加入100g中间体1，搅拌溶解后，加入2g4?OH?TEMP和6gFe(NO3)3?9H2O，控制温度为20℃下通入空气（空气流速为100ml/min），保温反应12h，TLC中控确认反应终点（中间体1≤1.0%）。[0045] 中控合格后，向反应体系中加入100ml水，搅拌30min后静置分液，再向有机相中加入100ml约6%硫代硫酸钠水溶液温搅拌1h，分液，有机相减压浓缩干，经重结晶得到93.5g中间体2，对其进行液相色谱测试，测得纯度99.942%（谱图可见图3），收率89.6%。

实施例3

[0046] 向500ml甲苯中加入100g中间体1，搅拌溶解后，加入4gTEMPO（2,2 ,6 ,6?四甲基哌啶氧化物）和5gFe(NO3)3?9H2O，控制温度为30℃下通入氧气（保持氧气压力0.1MPa），保温反应8h，TLC中控确认反应终点（中间体1≤1.0%）。

[0047] 中控合格后，向反应体系中加入100ml水，搅拌30min后静置分液，再向有机相中加入100ml约4%亚硫酸钠水溶液室温搅拌1h，分液，有机相减压浓缩干，经重结晶得到94.0g中间体2，对其进行液相色谱测试，测得纯度99.951%（谱图可见图4），收率90.1%。

实施例4

[0048] 向500ml甲苯中加入100g中间体1，搅拌溶解后，加入3g4?OH?TEMP（4?羟基?2,2 ,6,6?四甲基哌啶氧化物）和5gFe(NO3)3?9H2O，控制温度为25℃下通入空气（保持空气压力0.2MPa），保温反应10h，TLC中控确认反应终点（中间体1≤1.0%）。[0049] 中控合格后，向反应体系中加入100ml水，搅拌30min后静置分液，再向有机相中加入100ml约8%亚硫酸钠水溶液室温搅拌1h，分液，有机相减压浓缩干，经重结晶得到94.8g中间体2，通过高效液相检测，测得其纯度99.958%（谱图可见图5），收率90.8%。